Colitis ulcerosa

JAK-Paare

Einleitung

Signalübertragung durch JAKs

Die Januskinasen (JAK) vermitteln durch normale Zytokin-Signalübertragung wichtige Funktionen wie Hämatopoese und Pathogenimmunität.1,2

Eine übermäßige Aktivierung des JAK-STAT-Signalweges führt zu einer atypischen Zytokinproduktion und einem Zyklus chronischer, rezidivierender Entzündungen und potenzieller Schäden bei CU.1,3

JAK Kombinationen

Die Rolle des JAK-STAT Signalwegs bei der CED-Pathogenese und bei der normalen Physiologie.
Selektive JAK-Verbindungen, die die Zytokin-Signalisierung vermitteln


CED-Pathogenese*
 



Entzündungen4
Schädliche Auswirkungen auf die Wundheilung5
Proinflammatorische Zytokinproduktion in der Schleimhaut, Tumorentwicklung6

Normale Physiologie*
 



Lymphozytenproliferation und Homöostase14,15
Adaptive Immunantwort, intestinale Homöostase9
Humorale Immunität, Schleimproduktion, Antihelminthenabwehr15



Chronische Entzündung des Darmepithels5,7
Proinflammatorische Zytokinproduktion5
Erhöhte Durchlässigkeit der intestinalen Epithelbarriere5,8,9
Apoptose der Darmepithelzellen und Ulzeration8,10
Epithelzellproliferation und Tumorwachstum (kolorektale Karzinogenese)7,10,11


T-Zell-Differenzierung und Entzündung3
Wundheilung5
Abwehr von extrazellulären Krankheitserregern15
Lipid-Stoffwechsel16



Tod von Epithelzellen7
Störung und Verlust der epithelialen Barrierefunktion10


Antivirale und antimikrobielle Immunität15,16
Schutz der epithelialen Barriere5,17
Homöostase der Schleimhautoberflächen17



Nicht zutreffend


Erythropoese, Myelopoese und Blutplättchenproduktion18
Wachstum16
Schutz des Darmepithels5

 



Anfälligkeit für CED12
Produktion proinflammatorischer Zytokine13


Antivirale und antitumorale Abwehrkräfte15,16
Regeneration des Epithels und Aufrechterhaltung der Darmbarriere5,9

* Die hier aufgeführten physiologischen Prozesse sind Beispiele für die Aufgaben der JAK und stellen keine erschöpfende Liste dar.

Abkürzungen

CED, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, JAK, Januskinase; STAT, signal transducer and activator of transcription; CU, Colitis ulcerosa.


Referenzen 

1.Coskun M, Salem M, Pedersen J, Nielsen OH. Pharmacol Res. 2013;76:1-8. 2. Virtanen AT, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. Bio Drugs. 2019;33(1):15-32. 3. Fernández-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panés J. Curr Pharm Des. 2019;25(1):32-40. 4. Clark JD, Flanagan ME, Telliez JB. J Med Chem. 2014;57(12):5023-5038. 5. Flamant M, Rigaill J, Paul S, Roblin X. Drugs. 2017;77(10):1057-1068. 6. Neurath MF. Nat Immunol. 2019;20(8):970-979. 7. Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):329-342. 8. De Vries LCS, Wildenberg ME, De Jonge WJ, D'Haens GRAM. J Crohn's Colitis. 2017;11(7):885-893. 9. Soendergaard C, Bergenheim FH, Bjerrum JT, Nielsen OH. Pharmacol Ther. 2018;192:100-111. 10. Bevivino G, Monteleone G. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;12(9):907-915. 11. Lee SH, Kwon JE, Cho ML. Intest Res. 2018;16(1):26-42. 12. Li L-J, Gong C, Zhao M-H, Feng B-S. Wor Jour Gastroen. 2014;20(48):18177-18188. 13. Parks OB, Pociask DA, Hodzic Z, Kolls JK, Good M. Front Cell Dev Bio. 2016;85(3):1-13. 14. O'Shea JJ, Murray PJ. Immunity. 2008;28(4):477-487. 15. Heneghan AF, Pierre JF, Kudsk KA. JAK-STAT. 2013;2(4):e25530. 16. Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz DM. Drugs. 2017;77(5):521-546. 17. Abraham C, Dulai PS, Vermeire S, Sandborn WJ. Gastroenterology. 2017;152(2):374-388.e4. 18. O’Shea JJ, Plenge R. Immunity. 2012;36(4):542-550.